生物系研究部第2生物活性研究部
長田ユニット

テーマ

1. 表現型を指標とした抗真菌剤スクリーニング
2. 抗真菌剤の作用機序解析
3. カイコを使った薬効評価

テーマ概要

1. 表現型を指標とした抗真菌剤スクリーニング

スクリーニングでは、真菌だけでなく、動物細胞やバクテリア、原虫などに対する増殖阻害活性を横並びに評価するiHOPEスクリーニングを実施しています。 特徴的な増殖阻害パターン（Fingerprint）をプロファイリングすることで、特異性の高い抗真菌剤を選び出せます。また細胞の形態は添加した薬剤の作用機序に 応じて変化することから、私たちは細胞形態変化データベースMorphoBaseを基盤とした評価を進めてきました。最近、人工知能AIに膨大な画像データと職人的な ノウハウを学習させた形態判別モデルを構築し、新しい作用機序をもった抗真菌剤の探索を加速しています。

2. 抗真菌剤の作用機序解析

カンジダのゲノム解読株SC5314を親株とした約5,000種のヘテロ接合体変異株のコレクションDBCがメルク社によって構築され、 作用機序解析に欠かせないツールになっています（PLoS Pathog, 2007）。薬剤はその標的分子の遺伝子量が減ると、薬剤に対する 感受性が増加すること（ハプロ不全）が知られています。従って、DBCの中から超感受性になる遺伝子変異株をゲノムワイドに探索すれば、 スクリーニングで見つかった抗真菌物質の作用機序を予測することができます。

3. カイコを使った薬効評価

カイコを利用した細菌・真菌感染モデルが帝京大の関水教授らによって確立されています（Microbe Pathog, 2002）。 カイコは哺乳動物（マウス）と比較して飼育が容易でコストが安く、倫理的な問題が少ないことが利点に挙げられます。 またヒトと相同な遺伝子を数多く持っているため体内動態が似ており、マウスを利用した動物実験の代替モデルとして 近年注目を浴びています。私たちもカイコを購入し、スクリーニングで見つかった抗真菌物質のin vivoでの薬効を自前で 評価しています。

研究業績

BIL7 enhances plant growth by regulating the transcription factor BIL1/BZR1 during brassinosteroid signaling.
T. Miyaji, A. Yamagami, Y. Nakamura, K. Nishida, R. Tachibana, S. Surina, S. Fujioka, M. Garcia-Hourquet, S. Mora-García, S. Nosaki, T. Miyakawa, M. Tanokura, M. Matsui, H. Osada, K. Shinozaki, T. Asami, and T. Nakano.
Plant J, 2024, doi: 10.1111/tpj.17212

Synergistic involvement of the NZF domains of the LUBAC accessory subunits HOIL-1L and SHARPIN in the regulation of LUBAC function.
Y. Toda, H. Fujita, K. Mino, T. Koyama, S. Matsuoka, T. Kaizuka, M. Agawa, S. Matsumoto, A. Idei, M. Nishikori, Y. Okuno, H. Osada, M. Yoshida, A. Takaori-Kondo, and K. Iwai.
Cell Death Dis, 2024, 15, 813, doi: 10.1038/s41419-024-07199-z

Reprogramming of flagellin receptor responses with surrogate ligands.
D. H. Lee, H. S. Lee, M. S. Choi, K. Parys, K. Honda, Y. Kondoh, J. M. Lee, N. Edelbacher, G. Heo, B. Enugutti, H. Osada, K. Shirasu, and Y. Belkhadir.
Nat Commun, 2024, 15, 9811, doi: 10.1038/s41467-024-54271-5

Total synthesis, stereochemical assignment, and biological evaluation of opantimycin A and analogues thereof.
Y. Usuki, R. Abe, K. Nishiguchi, T. Satoh, H. Aono, T. Nogawa, Y. Futamura, H. Osada, I. Yoshida, K. Fujita, T. Mishima, and K. I. Fujita.
Org Biomol Chem, 2024, 22, 8973-8979, doi: 10.1039/d4ob01475h

Modulation of fungal phosphate homeostasis by the plant hormone strigolactone.
J. M. Bradley, M. Bunsick, G. Ly, B. Aquino, F. Z. Wang, D. Holbrook-Smith, S. Suginoo, D. Bradizza, N. Kato, O. As'sadiq, N. Marsh, H. Osada, F. D. Boyer, C. S. P. McErlean, Y. Tsuchiya, R. Subramaniam, D. Bonetta, P. McCourt, and S. Lumba.
Mol Cell, 2024, 84, 4031-4047, doi: 10.1016/j.molcel.2024.09.004

Pyricularia oryzae enhances Streptomyces griseus growth via non-volatile alkaline metabolites.
R. Sugiura, T. Arazoe, T. Motoyama, H. Osada, T. Kamakura, K. Kuramochi, and Y. Furuyama.
Environ Microbiol Rep, 2024, 16, e70012, doi: 10.1111/1758-2229.70012

Porphyrin derivatives inhibit tumor necrosis factor α-induced gene expression and reduce the expression and increase the cross-linked forms of cellular components of the nuclear factor κB signaling pathway.
Q. V. Vu, N. T. Vu, K. Baba, S. Sasaki, R. Tamura, K. Morimoto, H. Hirano, H. Osada, and T. Kataoka.
Eur J Pharmacol, 2024, 977, 176747, doi: 10.1016/j.ejphar.2024.176747

Structural and functional analyses of inhibition of human dihydroorotate dehydrogenase by antiviral furocoumavirin.
M. Nakahara, S. Watanabe, M. Sato, H. Okumura, M. Kawatani, H. Osada, K. Hara, H. Hashimoto, and K. Watanabe.
Biochemistry, 2024, 63, 1241-1245, doi: 10.1021/acs.biochem.4c00120

Identification of a family of species-selective complex I inhibitors as potential anthelmintics.
T. Davie, X. Serrat, L. Imhof, J. Snider, I. Štagljar, J. Keiser, H. Hirano, N. Watanabe, H. Osada, and A. D. Fraser.
Nat Commun, 2024, 15, 3367, doi: 10.1038/s41467-024-47331-3

Expression of Syo_1.56 SARP regulator unveils potent elasnin derivatives with antibacterial activity.
I. A. Abdelhakim, Y. Futamura, Y. Asami, H. Hanaki, N. Kito, S. Masuda, A. Shibata, A. Muranaka, H. Koshino, K. Shirasu, H. Osada, J. Ishikawa, and S. Takahashi.
J Nat Prod, 2024, 87, 1459-1470, doi: 10.1021/acs.jnatprod.4c00259

Reclassification of a reveromycin-producer and the proposals of Actinacidiphila reveromycinica sp. nov. and Actinacidiphila acidipaludis comb. nov.
H. Komaki, H. Takagi, S. Takahashi, and H. Osada.
Biosci Biotechnol Biochem, 2024, 88, 689-695, doi: 10.1093/bbb/zbae032

Production of kinanthraquinone D with antimalarial activity by heterologous gene expression and biotransformation in Streptomyces lividans TK23.
K. Sakai, Y. Futamura, T. Nogawa, Y. Zhao, H. Koshino, H. Osada, and S. Takahashi.
J Nat Prod, 2024, 87, 855-860, doi: 10.1021/acs.jnatprod.3c01076

Amiodarone inhibits the Toll-like receptor 3-mediated nuclear factor κB signaling pathway by blocking organelle acidification.
Y. Yokota, K. Takaki, K. Baba, S. Sasaki, H. Hirano, H. Osada, and T. Kataoka.
Biochem Biophys Res Commun, 2004, 708, 149801, doi: 10.1016/j.bbrc.2024.149801

Alantolactone derivatives inhibit the tumor necrosis factor α-induced nuclear factor κB pathway by a different mechanism from alantolactone.
Q. V. Vu, K. Baba, S. Sasaki, K. Kawaguchi, H. Hirano, H. Osada H, and T. Kataoka.
Eur J Pharmacol, 2024, 969, 176458, doi: 10.1016/j.ejphar.2024.176458